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    NPG-Fah小鼠

    1. 基本信息

    品系名称NPG- Fahem1Vst /Vst

    常用名NPG-Fah敲除小鼠

    背景NOD

    毛色白色


    品系建立

    小鼠Fah基因位于7号染色体,采用CRISPR-Cas9技术在Fah基因1号外显子上编辑产生indel引起移码突变,从而实现该基因在NPG小鼠上的敲除。Fah基因缺失,会导致肝细胞中酪氨酸的毒性代谢产物的积累,从而引起肝脏广泛而持续的损伤,若无外源药物或饲料的控制,肝细胞会逐渐全部坏死,这就给人源肝细胞完全重建小鼠肝脏提供了机会。Fah缺失的小鼠可以通过日常给予NTBC药物而维持正常生存,在需要肝损伤时通过撤除药物来实现。因此,NPG-Fah敲除小鼠是一种可诱导的肝损伤模型;同时该小鼠拥有高度免疫缺NPG小鼠的NOD背景,支持人源肝脏和造血/免疫系统的共同重建。


    2. 表型分析

    (1)NPG- Fah敲除小鼠按程序撤除NTBC饮水之后,会诱发肝损伤。

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    图1 NPG- Fah敲除小鼠撤除NTBC饮水之后,左图显示的是肝脏发生损伤,呈苍白色;右图为HE切片分析,表现出肝细胞的坏死,核凝集碎裂或者空泡化。


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    图2 NPG- Fah敲除小鼠撤除NTBC饮水与正常引用NTBC水相比,外周血中谷丙转氨酶 (ALT)和谷草转氨酶(AST)均表现出明显异常升高,表明小鼠肝细胞逐步坏死。


    3. 应用领域

    -NPG-Fah敲除小鼠和肝脏人源化NPG-Fah敲除小鼠可以用于人特异的肝病、药物安全性评估和人特异的肝脏代谢酶相关的研究

    -HBV和HCV感染研究

    -药物代谢与药代动力学研究

    -干细胞研究

    -基因治疗


    4. 参考文献

    (1)Azuma, H. et al. Robust expansion of human hepatocytes in Fah-/-/Rag2-/-/Il2rg-/- mice. Nature biotechnology 25, 903-910, doi:10.1038/nbt1326 (2007).

    (2)Lander FoquetElizabeth M. WilsonLieven VerhoyeMarkus GrompeGeert Leroux-RoelsJohn BialPhilip Meuleman. Successful Engraftment of Human Hepatocytes in uPA-SCID and FRG? KO Mice.Hepatocyte Transplantation pp 117-130.


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