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    NPG-B2M 小鼠

    1. 基本信息

    品系名称:NOD-B2Mem1vst Prkdcscid Il2rgtm1vst/Vst

    常用名:NPG B2M; NPG-B2M KO; NOD-scid gamma B2M

    背景:NOD-scid /NcrCrl

    毛色:    白色


    品系建立:

    采用CRISPR-CAS9技术将NPG小鼠的MHC class I 分子B2M (beta-2 microglobulin)基因2号外显子及附近内含子删除了674bp,获得B2M 基因敲除的NPG小鼠。

    经过PBMC移植实验,证明该小鼠比NPG小鼠晚发生GVHD(体重、活动能力、姿势、毛发和皮肤完整性等),可以用于外周血人源化和Hu-NPG B2m-CDX/PDX小鼠药效学实验。


    2. 表型分析

    B2M基因编码的β2 microglobulin是MHC I类分子的亚基。MHC I类分子介导的T细胞反应在异种排斥反应中起到重要作用。B2M基因敲除后,小鼠细胞表面不再表达MHC I类分子,人PBMC移植后发生的人源免疫细胞攻击小鼠细胞的移植物抗宿主病(GVHD)被显著减弱,GVHD发生的时间从移植后平均3-4周延迟到平均6-8周。使用NPG B2m小鼠建立PBMC人源化小鼠模型可以比NPG小鼠的PBMC模型获得更长的实验窗口期,因而是一种更理想的人源化小鼠模型,在肿瘤免疫研究中具有重要应用价值。


    (1)Hu-NPG B2m小鼠同NPG小鼠类似,可以实现人外周血的高水平重建。 

     5dca06b37bf52.png                                   

    图1 使用8只NPG B2m小鼠和8只NPG小鼠移植5*106 PBMC细胞,每周外周血中人的CD45+阳性细胞的百分比流式分析结果,NPG B2m小鼠比NPG小鼠重建的速度和水平都缓慢一些,可能是延缓GVHD发生的一个重要指标。


    (2)NPG B2m与NPG小鼠相比,移植PBMC细胞后可以延缓GVHD的发生。

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    图2 NPG B2M(B2M)与NPG格3只小鼠,分别移植5*106 人PBMC细胞,6只小鼠的体重变化曲线,可见B2M体重可以维持2~3个月;与NPG小鼠相比,延缓了GVHD的发生。


     5dca06d8694ed.png

    图3 左图为B2M小鼠,移植PBMC后5w未发生GVHD ;右图为NPG小鼠,移植PBMC后5w出现GVHD。


    (3)Hu-NPG B2M- CDX(HCC827)小鼠药效学实验(Data from Crownbio )。

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    图4 使用NPG和NPG B2M小鼠,各5只,成功建立人源化PBMC的人非小细胞肺癌细胞 CDX模型。

      5dca07550169c.png                   

    图5 使用NPG和NPG B2M小鼠,各5只,成功建立人源化PBMC的人非小细胞肺癌细胞 CDX模型,两种模型的存活曲线,可见Hu-PBMC-NPG B2M-CDX与Hu-PBMC-NPG-CDX小鼠相比,明显的延缓了GVHD和死亡的发生。


    3. 应用领域

    -异源移植GVHD体内机理研究

    -Hu-NPG.B2M-PDX小鼠药效学实验,如肿瘤免疫抗体药物、Car-T的药效研究等

    -新的人源化动物模型研发


    4. 参考文献

    (1)King MA; Covassin L; Brehm MA; Racki W; Pearson T; Leif J; Laning J; Fodor W; Foreman O; Burzenski L; Chase TH; Gott B; Rossini AA; Bortell R; Shultz LD; Greiner DL. 2009.

    (2)Human peripheral blood leucocyte non-obese diabetic-severe combined immunodeficiency interleukin-2 receptor gamma chain gene mouse model of xenogeneic graft-versus-host-like disease and the role of host major histocompatibility complex. Clin Exp Immunol 157(1):104-18.



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