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    hPD-1

    1. 基本信息

    品系名称:B6-Pdcd1em1(hPdcd1)Vst/Vst

    常用名C57BL/6-PD-1人源化小鼠; PD-1人源化小鼠

    背景C57BL/6NCrl

    毛色黑色


    品系建立

    采用CRISPR-Cas9辅助的方法,将小鼠程序性死亡受体1基因(Pdcd1 or PD-1,programmed death 1))的胞外区替换为人源的序列。这样在PD-1人源化小鼠体内,使用人源PD-1抗体抑制剂时就可以识别,进行相关的药效或药物筛选实验。


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    图1 PD-1人源化打靶策略示意图,将C57BL/6N小鼠的PD-1胞外区替换为人源的序列。


    2. 表型分析

    (1)FACS检测PD-1人源化小鼠脾脏和胸腺淋巴细胞表达hPD-1。

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    图2  流式分析人PD-1在脾脏和胸腺淋巴细胞的表达情况。结果C57BL/6N野生小鼠基本检测不到表达,hPD-1小鼠,特别是共刺激后(costimulation)hPD-1小鼠的脾脏和胸腺淋巴细胞可以检测到表达。


    (2)体内药效验证

    将PD-1人源化小鼠皮下接种小鼠MC38结肠癌细胞系,将动物随机分成2组(n=6,雌雄各半),对照组注射生理盐水,实验组注射Keytruda,每周给药2次,连续给药6次。结果显示,雌性和雄性PD-1人源化小鼠均为理想的体内药效试验模型,Keytruda均表现出明显的抑瘤效果。                            

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    图3  PD-1人源化小鼠模型可以成功应用于抗PD-1人源化抗体效果的评价。阳性药物Keytruda在人源化PD-1小鼠上表现出明显的抑瘤效果,而且不存在性别差异(雌性和雄性PD-1人源化小鼠),均为理想的体内药效试验模型。

                                                   

    3. 应用领域

    PD-1是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员。维通达研发的PD-1人源化小鼠,接种MC38肿瘤细胞系后,注射PD-1抑制剂Keytruda后,表现出明显的肿瘤缩小和消失,可以用于PD-1相关的药效或药物筛选实验。

    另外对以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。


    4. 参考文献

    (1)Shinohara T, Taniwaki M, Ishida Y, Kawaichi M, Honjo T (October 1994). "Structure and chromosomal localization of the human PD-1 gene (PDCD1)". Genomics. 23 (3): 704–6.




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