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    乙肝模型

    乙型肝炎病毒(HBV)可以引起肝臟的急、慢性感染,其中慢性感染是引起嚴重肝臟疾病的主要病因。傳統治療乙肝的抗病毒藥物包括干擾素類和核苷類似物(拉米夫定、阿德福韋恩替卡韋等)??诜塑疹愃莆锟梢杂行Ы档筒∪梭w內HBV DNA的水平,但存在停藥后病毒暴發的危險,并且長期服用又會導致病毒抗藥性的產生。干擾素雖能通過抑制病毒DNA復制和激活機體抗病毒免疫來達到治療效果,但是在接受干擾素治療的病人中只有不足10%產生持續的治療作用。若任由乙肝病毒繼續繁殖及發展的話,最終的結果可能會演變成肝硬化甚至肝癌。


    由于傳統藥物不能徹底清除宿主細胞內乙肝病毒的復制根源(共價閉合環狀 cccDNA和整合狀態的HBV DNA),目前乙肝仍然是不能被完全治愈的。隨著生物技術的進步和抗乙肝新藥的持續研發,一些潛在的新藥不斷涌現,如CRISPR基因編輯技術、RNAi藥物、小分子藥物和靶向藥物等。HBV新藥研發急迫需要理想的動物模型。靈長類動物、樹鼩、鴨肝炎病毒和土撥鼠肝炎病毒等模型雖有應用,但存在著遺傳背景不同、難以標準化、昂貴等問題,使其應用受到限制。


    目前常用的HBV小鼠模型,可簡單分為5類:(1)轉基因小鼠;(2)水動力注射模型;(3)AAV載體轉染模型;(4)人鼠嵌合肝臟小鼠感染模型;(5)肝臟和免疫系統雙人源化小鼠模型。這5類模型各有優缺點,詳見表1和圖1介紹:

     

    表1   HBV小鼠模型簡介

    模型種類

    應用/研究領域

    優點

    缺點

    感染

    復制

    cccDNA

    免疫-

    發病機理

    轉基因小鼠

    依賴于免疫細胞移植

    一致,穩定

    無感染過程;無法清除HBV;中樞免疫耐受

    水動力注射

    存在

    可模仿急、慢性感染;易于制作不同的病毒株或突變

    穩定期短,不能再次感染;高壓注射可能引起損傷

    AAV轉染

    存在(誘導免疫耐受)

    免疫耐受與臨床相似;研究病毒清除

    不能再次感染

    人鼠嵌合肝臟小鼠

    無免疫反應

    HBV在人肝細胞中感染和復制;可測試抑制cccDNA的藥物

    制作復雜;成本高;不能研究病毒與宿主免疫系統間的作用

    肝臟和免疫系統雙人源化小鼠

    HBV在人肝細胞中感染和復制;引起肝炎;可研究人的免疫反應;免疫治療實驗

    人體材料來源受限,模型建立難度大;成本高

     image.png

    圖1   HBV感染、免疫病理學和治療研究小鼠模型示意。


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